La chiesa venne edificata nel 1336 per ordine del signore di Milano Azzone Visconti , accanto ai palazzi del potere signorile (l'odierno Palazzo Reale) e vescovile. Dell’aspetto originario ci è giunto ben poco, malgrado la testimonianza dell’elegante torre campanaria, la cui base era decorata dall’affresco giottesco oggi conservato al suo interno. 

L’assetto attuale della chiesa è frutto dell’intervento di Vanvitelli e del suo allievo Piermarini, che tra il 1770 e il 1780, sacrificò l’originaria facciata della chiesa per far posto allo scalone d’onore del palazzo Reale.

È dal 1800 che la Chiesa subisce sempre più modifiche ed operazioni di restauro. Sotto la direzione del Piermarini venne  ampliata e sistemata.

Con il suo inserimento all’interno dell’area espositiva del Grande Museo del Duomo, completamente rinnovato nel 2016, San Gottardo ha ripreso ad essere un luogo di culto ambito e ricercato.